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摘要：美国科罗拉多州大学的rogerpielke是一位杰出的气候学家，8月13日，他从美国政府的一个专门委员会辞职，原因是他的同事试图压制他的观点。
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中药新药药理学研究思路与方法
北京中医药大学徐秋萍
一.注册分类及说明 【关注焦点:
气功一词的由来 】
第 一节中药.天然药物注册分类及申报资料要求 【健康导读:
疔疮是一种常见的急性化脓性感染。发病急，】
1.未[在]国内上市销售 的从中药.天然药物中提取 的有效成份及其制剂. 【扩展阅读:
周秦时期 】
( 一)注册分类
2.未[在]国内上市销售 的来源于植物.动物.矿物等药用物质制成 的制剂.
3.中药材 的代用品.
4.未[在]国内上市销售 的中药材新 的药用部位制成 的制剂.
5.未[在]国内上市销售 的从中药.天然药物中提取 的有效部位制成 的制剂.
6.未[在]国内上市销售 的由中药.天然药物制成 的复方制剂.
7.未[在]国内上市销售 的由中药.天然药物制成 的注射剂.
8.改变国内己上市销售药品给药途径 的制剂.
9.改变国内己上市销售药品剂型 的制剂.
10.改变国内己上市销售药品工艺 的制剂.
11.已有国家标准 的中成药与天然药物制剂.
(二)说明:
未[在]国内上市销售 的新药,包括1～7类.
1.有效成份及其制剂:指未经化学修饰 的单 一成份,其含量应占90%以上. 比如川芎嗪.丹酚酸b等.
2.新发现 的中药材及其制剂:指尚未被国家药品标准或者地方药品标准收载 的.
3.中药材 的代用品及其制剂,比如人工麝香.人工牛黄.虫草菌丝体等.
4.中药材新 的药用部位及其制剂,比如银杏叶.人参茎叶等.
5.中药材提取 的有效部位制成 的制剂. 有效部位指从生药中提取 的总生物碱.总黄酮.总皂苷.总多糖等. 其总含量占50%以上.
6.复方制剂包括:
(1)传统中药复方制剂:传统方法加工 的经方.古方.
(2)现代中药复方制剂:比如经验方,研制方等.
(3)天然药物复方制剂.
7.中药注射剂:包括水针.粉针.大输液之间 的相互改变及其他剂型改成 的注射剂.
8～11.改变国内已上市销售药品给药途经.剂型.工艺与已有国家标准 的中成药. 工艺改变包括:a.工艺有质 的改变;b工艺无质 的改变.
二.申报资料项目:
1～6:综述资料
7～18:药学研究资料
19～28:药理毒理研究资料
29～33:临床研究资料
19.药理毒理研究资料综述:除11类原则上均要提供.
20.主要药效学试验资料与文献资料:除6(1)类(传统中药复方制剂),11类(己有国家标准 的中成药制剂)均需提供.
21. 一般药理试验资料与文献资料:1～5类.6(3)类.7类要求提供外,除特殊情况外,余者均不要求提供.
22.急性毒性试验资料与文献资料:除11类外全要求提供.
23.长期毒性试验资料与文献资料;依赖性试验资料及文献资料:
(1)具有依赖性倾向 的中药新药需报送药物依赖性试验资料及文献资料;
(2)1～5.6(3)及7类均需作beager犬 的长期毒性试验;
(3)中药复方中含有毒药材及现代毒理学证明有毒性 的药材,需补作beager犬 的长期毒性试验.
(4)含有十八反.十九畏 的配伍禁忌者,需补作犬 的长期毒性试验.
24.特殊安全性试验资料与文献资料:过敏性(局部.全身与光敏毒性).溶血性及局部(血管.皮肤.粘膜.肌肉等)刺激性试验资料与文献资料.
25.致突变试验资料与文献资料:1.2.4类需提供,余者免提供.
26.生殖毒性试验资料及文献资料:1.2.4类需提供,参见表1中药.天然药物申报资料项目表下注:“26#”.
27.致癌试验资料及文献资料:1.2.4类需提供,参见表1中药.天然药物申报资料项目表下注:“27#”.
28.动物药代动力学试验资料及文献资料:1类新药需提供.
此外:(1)中药材代用品(3类):应提供被替代药材对药理毒理对比研究资料.
(2)现代中药复方制剂(6—2).天然药物复方(6—3):比如处方中含有天然药物有效成份或者化学药品,则应对上述药用物质[在]药理毒理方面 的相互作用提供研究资料与文献资料.
第二节中药新药药理研究 的技术要求
一.基本要求
1.试验主要负责人应具有药理毒理专业高级技术职称.有较高 的理论水平.工作经验与资历. 确保试验设计合理,数据可靠,结果可信,结论判断准确. 试验报告应有试验负责人签字及单位盖章.
2.受试药物应处方固定.制备工艺稳定.质量可控.
3.从事新药安全性研究 的试验室应符合国家药品监督管理局«药品非临床研究质量管理规范»(glp) 的要求,药理研究也可参照实行.
二.药理学研究
药理学研究主要包括主要药效学研究与 一般药理学研究.
( 一)主要药效学研究(2)(3)
中药新药主要药效学研究应遵循中医药理论,运用现代科学方法,制定具有中医药特色 的试验计划,根据新药 的功能主治,选用或者建立与中医“证”或者“病”相符或者相近 的动物模型与试验方法,对新药 的有效性做出科学 的评价. 为此主要药效学研究应考虑下面几个方面 的问题:
1.主要药效学研究设计依据与要求:中药具有成分复杂,药理作用广泛 的特点,[在]实验设计时应根据新药主治(病或者证),参照其功能,选择能够反映其疗效本质 的主要药效进行重点研究;间接证实其药效 的辅助试验可酌情选作,要分清主次. 比如主治风湿痹证(类风湿性关节炎) 的新药,应以免疫性关节肿.细胞免疫与镇痛作用为主要试验,特别是 免疫性关节炎为重中之重. 比如新药对二型胶原(国内常用不完全性佐剂代替)性关节炎 的继发肿胀没有抑制作用,其他试验结果再明显也是 没有用 的. 此外.主要药效试验应从多方面进行论证,至少应选用两种或者两种以上模型加以证实,且以整体试验为主. 要求实验方法可靠.技术先进.操作规范.结果可信.
2.选择实验方法药理实验方法主要分为[在]体试验与体外试验两大类. 两者互相补充,可以从不同角度,不同深度研究中药新药药效. 两种方法各有所长. 体外试验包括离体器官.组织.细胞.酶.受体.细胞内信息及基因等实验. 其可以按要求严格控制实验条件,具有重复性好,用药量少.节省动物等优点,且可排出体内神经体液等各种复杂因素 的干扰,可进行直接观察,获得准确结果. 所得结果较易分析. [在]1.5.7类中药新药 的研制中,因含杂质较少,可以配合 一定 的体外试验. 但[在]进行体外试验时,应充分估计到中药粗制剂中杂质与理化性质对实验结果 的影响,比如药液 的酸碱度.各种电解质与鞣质等 的干扰,所得结果常常不能反映临床疗效. 例比如[在]试管内抗菌作用较强 的中药,常常[在]体内不 一定表现出强大 的抗菌作用;某些中药含有很多钾离子.钙离子,其粗制剂[在]麦氏浴槽中表现出对离体平滑肌.心肌有明显 的药理活性,但口服后不 一定产生相应作用.
体内试验也称[在]体试验,其比较接近于临床状态,适于综合性研究,所得结果较为可信,可以直接反映临床疗效. 中医药学以整体思想体系为基础,重视宏观调控. 中药具有多成分多靶点 的特点,整体试验能较全面 的反映药物 的作用. 特别是 中药新药2类药材.6类复方制剂大多属粗制剂,更应强调以体内试验为主. 要证实新药具有某种药理作用必须通过体内试验证明有效. 体外试验仅起辅助作用. 具体试验方法请参照相关方法学书籍(4)(5)(7).
近年来开展 的中药血清药理试验方法是 一种新 的体外试验方法,其将受试药物经口给与动物后,取其血清作为药源加入体外反应系统中研究其药理作用. 此种方法尽管目前仍存[在]很多问题,尚待解决,但对中药粗制剂 的体外试验具有重要价值. 严格说来,采用血清药理试验方法,给药方案需要进行很多 的预试验,才能找出最佳给药方案. 给药方案包括给药剂量,平均每天给药次数,连续给药时间,给药后采血时间以及血清中所含相关活性物质 的灭活条件(7)(9). 李氏根据近些年来所掌握中药有效成分很多药代动力学数据,提出通法比如下:将受试药物平均每天给药两次,连续给药3天,末次给药后1小时采血;给药剂量为临床等效剂量. 按此通法方案进行,理论上中药或者其复方所含80%以上 的成分于给药后1小时处于达到或者接近峰值. 血清中活性物质对所含药物作用有干扰,比如何排出干扰是 一项十分复杂 的问题. 一般排出酶活性及补体干扰,常采用56℃条件下放置30min,这是 最简便 的方法. 但不能列为通法. 因为干扰因素不同,排出干扰 的条件差异会很大.
3.选择动物模型与指标研究药物 的作用仅仅[在]正常动物身上进行还不够,还需要制备各种动物病理模型,因为病理模型模拟疾病状态,比正常机体更接近病人 的机能状态,有些药理作用[在]正常动物身上观察不到,比如抗胃粘膜损伤药,抗菌.抗病毒药,抗恶性肿瘤药,解热.镇痛.抗炎药等均必须[在]相应 的病理模型上才能观察到相应 的作用. 因此,病理模型[在]新药研究中占有重要地位. 病理模型 的选择应首选符合中医临床证或者病 的动物模型. 比如研究补虚药对免疫功能 的影响,应首选免疫功能低下 的虚症模型,按照中医辩证施治原则“虚则补之”,凡是 正气虚衰病人,才有免疫功能低下表现,用补益药可使其免疫功能增强. 进 一步根据药物类型,选择相应病理模型. 比如治疗脾虚症 的新药,宜选用脾虚症 的动物模型,治疗血虚证 的新药,应选择血虚证 的动物模型. 但目前制造完全模拟中医病或者证 的病理模型尚有困难. 现有模型与临床证候相距甚远,故研究中药新药也常常采用 一般化学药物所常用 的病理模型,比如高血压.糖尿病.中风.冠心病.肝炎.肝硬化等病理模型.
观察指标应选用特异性强.敏感性高.重现性好.客观.定量或者半定量 的指标进行观察. 比如[在]治疗冠心病心绞痛 的中药新药进行疗效研究时,制备心肌缺血模型时,可供选择 的方法很多,其中以阻断小型猪或者犬冠状动脉所致 的局限性心肌缺血模型与临床更为相似,较为合理,且可定位.定量.定性.较准确地评价药效,可作为首选 的实验模型.
4.对不同类别新药 的药效学研究要求:中药新药第1~5类.6(3)类及7类 的主要药效研究,应从多方面证实其主要药效,以及较重要 的辅助治疗作用. 其中1类与5类与7类新药,含杂质较少,应[在]更高 的技术水平上,通过体内.体外多种试验方法论证其药效. 6(1)传统中药复方及11类已有国家标准 的中成药制剂,可免做主要药效学试验.
5.实验动物应根据各种试验 的具体要求,合理选择实验动物,对其种属.品系.性别.年龄.体重.健康状态.饲养条件及动物来源,合格证号,均应按试验要求严格选择,并详细记录,要做到合理选择需注意下列问题:
(1)选用与人体 的结构.机能.代谢.疾病特点相近似 的实验动物. 比如研究催吐药宜选用鸽子.犬.猫等动物,它们对呕吐反应敏感;不宜选用家兔与鼠类,因后者无呕吐中枢或者无呕吐反应;再比如进行降压药研究时,宜选用犬.猫与大鼠,它们对降压药反应较敏感,与人类接近;不宜选用家兔,因家兔血压不稳定,对有些药物不敏感.
(2)选用遗传背景明确,指标稳定且显著,解剖.生理特点符合实验目 的要求 的实验动物.
(3)宜选用2—3种动物进行药效试验,动物模型与临床有区别,特别是 中医证 的模型与临床差异更大,因此“动物点头”临床不 一定疗效就好. 人与动物既有共性又有差异. 比如[在]不同种属动物身上均作出与临床疗效相似 的结果,可信度就大. 故[在]进行药效研究时不要只选用 一种动物,用2—3种动物 的实验结果可信度更大.
此外,还应考虑实验动物品种.品系.质量,受试动物是 否易得,是 否经济.是 否容易饲养与管理.
6.受试药物对受试药物 的要求应注意下列问题:
(1)受试中药药材应经过生药专家鉴定,确定品种.产地.药用部位与采收季节. 饮片炮制方法要固定.
(2)中药制剂生产工艺条件要经过严格 的选择,选用最佳工艺条件,制剂应合格,稳定性好,质量可控,剂型与质量标准应与临床用药基本相同. 药效试验可选用不含赋形剂 的中药提取物.
(3)6类中药复方制剂处方必须固定,处方组成药味必须符合法定标准,且组方符合中医药理论,对中西药合方或者方中含天然药材者,应进行组方分析.
此外,中药新药制剂应符合卫生标准,制剂来源.批号最好 一致.
7.对照随机.对照与重复是 科学实验基本原则. 主要药效学试验设计时必须时时考虑. 其中对照尤其重要. 主要药效常需设下列对照组:
(1)正常对照组,又称“空白对照组”或者“阴性对照组”,指[在]正常条件下进行观察与对照. 正常对照组必须与给药组进行相同 的处理,比如常用溶剂灌胃,用生理盐水注射. 正常对照组设置目 的,可用来观察造模是 否成功;[在]药物作用下观察给药组指标是 否恢复正常.
(2)阳性药对照组,阳性药对照组可选用药典收载 的,正式批准生产 的中药或者西药,比如.是 中药则需注明批准文号,功能主治. 西药可按试验 的目 的要求选用经典 的,公认 的药物,比如抗炎试验常选用皮质激素类制剂或者解热镇痛药;镇痛则选用颅痛定.阿斯匹林.吗啡等. 中药应选用与受试新药主治.功效.给药途径基本 一致 的,平均每个实验可选用1~2个阳性对照药;平均每种阳性药可选用1~2个不同剂量. 阳性对照药设置 的目 的, 一是 比较新药 的作用特点,作用强度,起效快慢;二是 验证所用方法与指标 的可靠性,准确性,为此阳性药必须作出阳性结果,否则有理由怀疑所选方法与指标 的可信度.
(3)模型对照组除不用药以外,其他处理与给药组相同. 比如前所述,为证实药物 的作用常需建立病与证 的动物模型;比如,欲观察清热药.解表药 的解热作用,必须制备大鼠或者家兔 的发热模型. 欲观察活血药 的作用必须制备各种血瘀证 的模型. [在]相应 的动物模型身上观察药物作用,才能真正反映临床疗效.
比如上所述,通常 一个药效实验需设5~6个实验组,平均每组通常含10~14只动物(指大鼠或者小鼠). [在]进行分组时必须注意动物体重.性别 的随机性. [在]需要分批进行实验时要注意各组动物之间 的平行操作. 主要药效实验常常需要重复. 比如抗肿瘤药物,其祛邪作用要求重复三批,降血糖实验也要求重复. 主要药效重复性差,则该药开发没有前途.
8.给药剂量与给药途径因为中药新药复方制剂有效成份含量低,口服生物利用度低,不易作出量效关系. 根据技术要求各类新药主要药效试验至少应设三个剂量组. 犬与猴等大动物可设2个剂量组,但平均每组动物数不少于6只,纯度比较高 的1.5.7类中药新药应尽量作出量—效与时—效关系.
剂量设计:合理 的剂量设计[在]药效设计中占有重要 的地位. [在]材料合格,模型与方法可靠 的前提下,试验结果好坏[在]很大程度上取决于剂量设计是 否合理. 现简介几种估算剂量 的方法比如下:
(1)按动物体重估算临床等效剂量:不同动物与人体对同 一药物反应 的敏感性差异很大, 一般动物 的敏感性比人小很多,其主要原因之 一是 动物个体小,单位重量下所占 的体表面积大. 所谓临床等效剂量,即指根据体表面积折算法换算 的[在]同等体表面积(m2)单位时 的剂量. 但体表面积不易直接测得,通过公式计算比较复杂,根据人用剂量按体重折算比较容易,计算单位 一般以公斤(kg)体重相当于生药量 的克数表示. 不同实验动物与临床人用剂量,通常可采用下列简单公式计算:
式中db是 欲求算 的b种动物(包括人) 的公斤体重剂量;da是 已知a种动物(包括人) 的公斤体重剂量;ka与kb是 折算系数.
表2不同动物剂量折算系数
动物种类小鼠大鼠豚鼠家兔猫猴犬人
k(折算系数)10.710.620.370.3百.310.210.11
简化倍数97643321
根据表2,不同种类动物等效剂量分别相当于人临床剂量 的2~9倍. 据孙氏提出不同动物剂量换算应遵循其换算系数,其基本规律为:人—1,犬.猴—3,兔.猫—5,大鼠.豚鼠—7,小鼠—9 的折算系数为依据,推算出等效剂量(10). 误差允许范围为0.5~1倍. ...
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高收入、快节奏、压力大是大都市生活的写照，人们对健康的关注也催生了健康体检业的快速发展。日前在北京举办的第二届中国健康产业论坛上发布了北京健康体检的一组数字：截至2004年，北京市开展体检工作的医疗机构有546家，其中营利性机构55家；2002年，北京市有252万人次参加了体检，2004年，参加体检的人次数上升到了......
